Nenäsuihkepeptidit Australia: Semax-, Selank- ja PT-141-tutkimus | Quantum Labs

Miksi peptideille on olemassa intranasaalinen toimitus

Peptidejä on tunnetusti vaikea toimittaa muuten kuin injektiona. Mahahappo ja suolen proteaasit tuhoavat suurimman osan niistä. Ihon esteet estävät suuria polaarisia molekyylejä. Nenäontelo sen sijaan tarjoaa ohuen, verisuonikkaan limakalvon, joka sijaitsee lähellä systeemistä verenkiertoa — ja joillekin molekyyleille suoran anatomisen reitin keskushermostoon hajuhermon ja kolmoishermon säikeiden kautta.

Tuo nenästä aivoihin -reitti on otsikkosyynä siihen, että tutkijat ovat olleet kiinnostuneita nenän peptidiformulaatioista vuosikymmeniä. Insuliinia, oksitosiinia, neuropeptidejä ja lyhyitä säätelypeptidejä on kaikkia tutkittu intranasaalisesti. Osa näistä — Semax, Selank, PT-141 ja muut — on siirtynyt tutkimustoimittajien katalogeihin, koska nenäreitti on aidosti se tapa, jolla taustalla olevat tutkimukset niitä annostelivat.

Tämä artikkeli käy läpi, mitä peptidejä nenäsuihkemuodossa yleensä käsitellään, mitä tutkimus oikeastaan osoittaa intranasaalisesta imeytymisestä, formulaatiohaasteet ja Australian sääntelykuvan peptideistä, joita myydään tai tuodaan nenäsuihkeina.

Semax — alkuperäinen nenäpeptidi

Semax on synteettinen heptapeptidi, joka on johdettu adrenokortikotropiinihormonin (ACTH) fragmentista. Se kehitettiin Venäjällä 1980-luvulla ja on prototyyppiesimerkki intranasaalisesta neuropeptidistä. Venäläinen kliininen tutkimus on käyttänyt Semaxia kognitiivisen toiminnan ja aivoinfarktista toipumisen yhteydessä; länsimainen prekliininen kirjallisuus keskittyy sen vuorovaikutuksiin BDNF:n ja melanokortiinijärjestelmän kanssa.

Semax on merkittävä siksi, että se on yksi harvoista peptideistä, joilla intranasaalinen reitti oli alun perin validoitu toimitusreitti, ei kiertotie. Farmakokineettiset tutkimukset jyrsijöillä osoittavat mitattavaa CNS-penetraatiota hajuepiteelin kautta minuuteissa intranasaalisen annostelun jälkeen.

Australialaiset tutkijat, jotka haluavat työskennellä Semaxin kanssa, ostavat tyypillisesti lyofilisoitua jauhetta ja rekonstituivat sen suolapohjaiseksi liuokseksi, joka voidaan ladata tiputtimeen tai tutkimustasoiseen nenäapplikaattoriin. Emme myy valmiita nenäsuihketuotteita — myymme raakapeptidiä in vitro- ja laboratoriotyöhön. Ero merkitsee TGA:n näkökulmasta, ja se käsitellään myöhemmin tässä artikkelissa.

Selank — Semaxin anksiolyyttinen serkku

Selank on toinen Venäjällä kehitetty heptapeptidi, tällä kertaa johdettu tuftsiinista (IgG:n raskasketjun immunomodulatorinen fragmentti). Sen tutkimusprofiili on anksiolyyttinen ja immunomodulatorinen eikä nootrooppinen — varhaiset tutkimukset asettivat sen bentsodiatsepiinien rinnalle vertailuksi eläinten ahdistusmalleissa, ja otsikkolöydös oli, että se tuotti anksiolyyttisen kaltaisia vaikutuksia ilman sedaatiota, riippuvuusriskiä tai motoriikan heikentymistä, jotka liittyvät GABAergisiin lääkkeisiin.

Kuten Semaxilla, Selankin prekliininen ja kliininen farmakologia kehitettiin intranasaalisen reitin ympärille. Plasma- ja CSF-pitoisuudet intranasaalisen Selankin jälkeen eläinmalleissa huipentuvat minuuteissa ja poistuvat nopeasti — lyhyt puoliintumisaika on osa syytä siihen, että tutkimuskirjallisuus annosteli sitä toistuvalla päivittäisellä aikataululla eikä yksittäisenä boluksena.

Selank ei ole Australiassa rekisteröity terapeuttinen tuote. Sitä toimitetaan vain tutkimuspeptidinä, ja asiakas vastaa siitä, että käyttötapaus on yhdenmukainen instituution tai laboratorion luvan kanssa.

PT-141 (bremelanotide) — nenä vs. injektio

PT-141:llä on kiinnostava toimitushistoria. Bremelanotiden varhainen kliininen kehitys tutki nenäsuihkeformulaatiota, mutta ohjelma törmäsi verenpaineen piikkeihin, jotka osin liitettiin nenäreitin tuottamiin korkeisiin huippupitoisuuksiin. Lopulta hyväksytty tuote (Yhdysvalloissa tuotenimellä Vyleesi) käytti sen sijaan ihonalaista injektiota pienemmällä annoksella.

Jotkut tutkimustoimittajat listaavat yhä PT-141:tä nenäsuihkemuodossa. Syy on osin historiallinen (alkuperäiset tutkimukset olivat intranasaalisia), osin käytännöllinen (jotkut tutkijat suosivat nenäannostelua hallinnan helppouden vuoksi itse-eksperimentaatiokonteksteissa) ja osin se, ettei ihonalainen injektio ole jotain, johon jokainen asiakas on valmis tai kykenevä.

Tutkimusvertailun kannalta julkaistu kirjallisuus PT-141:stä sisältää sekä nenä- että subkutaanisia haaroja — joten tutkija, joka valitsee toisen reitin toisen sijaan, löytää aiempaa työtä protokollansa tueksi. Toimitamme PT-141:tä lyofilisoituna jauheena; rekonstituointi ja toimitusformaatti ovat päätöksiä, jotka asiakas tekee omassa tutkimuskehyksessään.

Melanotan-nenäsuihke — miksi emme listaa sitä

Merkittävä osa nenäsuihkepeptidien hakukiinnostuksesta Australiassa kohdistuu Melanotan II -nenäsuihkeeseen. Emme toimita Melanotan II:ta missään muodossa, ja syy on yksinkertainen: se on kielletty aine TGA:n Schedule 10:n mukaan. Se, että sitä myydään toisinaan kansainvälisesti nenäsuihkeena, ei muuta sen Australian asemaa. Meillä on erillinen artikkeli ruskettavista peptideistä ja Melanotan-perheestä , joka käsittelee sääntelytaustan yksityiskohtaisesti.

Mitä imeytymistutkimus oikeastaan osoittaa

Intranasaalista reittiä kuvataan usein kuin se olisi yleispätevä tapa saada peptidejä systeemiseen verenkiertoon tai aivoihin. Farmakokineettinen kirjallisuus on vivahteikkaampi.

• Hyötyosuus on vahvasti molekyyliriippuvainen. Pienet peptidit (alle ~1 kDa), joilla on suotuisa varaus ja lipofiilisyys, voivat saavuttaa 10–50 %:n systeemisen imeytymisen intranasaalisesti. Suuremmat tai polaarisemmat peptidit voivat jäädä yksinumeroisiin prosentteihin.
• Formulaatio merkitsee enemmän kuin reitti. Pelkät suolaliuokset poistuvat nopeasti mukosiliaarisen toiminnan kautta. Permeaatiotehostimet, mukoadhesiivit ja pH-puskurointi voivat siirtää imeytymistä kertaluokalla.
• Nenästä aivoihin -kuljetus on todellinen mutta rajallinen. Hajureitti edustaa pientä osaa nenän limakalvon pinta-alasta; suurin osa intranasaalisesta imeytymisestä on itse asiassa systeemistä hengitysteiden limakalvon kautta.
• Toistettavuus on tunnettu ongelma. Pään asento, suihkelaite, pisarakoko ja yksilöllinen anatomia vaikuttavat kaikki siihen, kuinka suuri osa annoksesta saavuttaa imeytyvän pinnan eikä valu kurkkuun.

Seuraus tutkijoille on, että "intranasaalinen" ei ole yksittäinen toimitusehto. Tutkimusprotokollan on täsmennettävä formulaatio, laite, tilavuus per suihke ja annostelutekniikka — ja tietyn peptidin julkaistu näyttöpohja on vain yhtä vahva kuin niissä alkuperäisissä tutkimuksissa käytetyt formulaatiot.

Rekonstituointi intranasaaliseen tutkimuskäyttöön

Lyofilisoidut peptidit eivät ole nenäsuihkeita. Peptidin rekonstituointi laboratorion intranasaaliseen käyttöön sisältää yleensä steriilisuodatetun laimentimen (yleisesti bakteriostaattinen vesi tai steriili suolaliuos lyhyisiin tutkimusaikatauluihin), tunnetun tilavuuden määritellyn pitoisuuden saavuttamiseksi ja tutkimustasoisen applikaattorin, joka pystyy toimittamaan toistettavan suihketilavuuden.

Rekonstituointiopas , jonka julkaisemme injektoitaville tutkimusformaateille, kattaa myös perusteet, jotka pätevät intranasaaliseen valmisteluun — steriili tekniikka, laimentimen valinta, säilytysstabiilius — vaikka nenäprotokollan parissa työskentelevän tutkijan on lisäksi mietittävä applikaattorin esitäyttöä, suihketilavuuden kalibrointia ja sitä, kuinka kauan rekonstituoitu liuos pysyy stabiilina hänen säilytysolosuhteissaan.

Reittien vertailu — milloin nenä on järkevä tutkimuksessa

Joillekin peptideille intranasaalinen reitti on vakiintunut tutkimusmenetelmä (Semax, Selank). Toisille se on yksi useista julkaistuista vaihtoehdoista (PT-141, oksitosiini). Monille muille sillä ei ole julkaistua tukea, ja se olisi spekulatiivinen valinta ilman vertailukelpoisia tutkimuksia, joihin ankkuroida annostelua tai tulkintaa.

Hyödyllinen kysymys mille tahansa tutkijalle, joka harkitsee intranasaalista protokollaa, on: mitä reittiä tutkimukset, joihin nojaan, oikeastaan käyttivät? Jos vastaus on intranasaalinen, annos–vaste- ja farmakokineettinen data kääntyy. Jos vastaus on subkutaaninen tai intravenoosi, siirtyminen nenäprotokollaan tarkoittaa hyötyosuuden arvioimista ja käytännössä eri kokeen ajamista.

Sääntelykehys Australiassa

Tutkimuskäyttöön Australiassa toimitetut peptidit eivät ole rekisteröityjä terapeuttisia tuotteita. Tutkimuspeptidi, joka myydään lyofilisoituna jauheena in vitro- ja laboratoriotyöhön, jää terapeuttisten tuotteiden kehyksen ulkopuolelle. Hetkellä, jolloin tuote markkinoidaan valmiina nenäsuihkeena ihmiskäyttöön tai merkitään terapeuttisin indikaatioin, se siirtyy TGA:n toimivaltaan.

Tuo ero on syy siihen, ettemme myy valmiita nenäsuihkeita. Lyofilisoidun tutkimuspeptidin myyminen on olennaisesti eri toimintaa kuin valmiin lääkkeen valmistaminen ja merkitseminen. Tutkimusasiakkaat, jotka haluavat käyttää intranasaalista toimitusta omissa protokollissaan, voivat tehdä niin; me emme vain toimita valmista annosmuotoa. Laajempi Australian peptidisääntelyn yleiskatsaus käsittelee Schedule 4 / Schedule 10 / tutkimustoimitus -erot tarkemmin.

Missä Quantum Labs sijoittuu

Katalogimme sisältää lyofilisoituja tutkimuspeptidejä, jotka esiintyvät intranasaalisessa kirjallisuudessa — mukaan lukien PT-141 ja muut, joissa julkaistut protokollat kattavat useita reittejä. Emme myy Melanotan-yhdisteitä emmekä markkinoi valmiita nenäsuihketuotteita. Koko katalogi on australialaisen tutkimuspeptidihakemiston sivulla, ja laajempi yhdekasvatuksen kirjasto on järjestetty tutkimuspeptidijulkaisuun .