פפטידים בספריי אף אוסטרליה: מחקר Semax, Selank ו-PT-141 | Quantum Labs

מדוע קיימת מסירה תוך-אפית לפפטידים

פפטידים ידועים לשמצה כקשים למסירה מחוץ להזרקה. חומצת קיבה ופרוטאזות מעי משמידות את רובם. מחסומי עור חוסמים מולקולות קוטביות גדולות. חלל האף, לעומת זאת, מציע רירית דקה ועשירה בכלי דם היושבת קרוב למחזור המערכתי — ועבור חלק מהמולקולות, מסלול אנטומי ישיר אל מערכת העצבים המרכזית דרך סיבי עצב הריח והטריגמינלי.

מסלול האף-למוח הזה הוא הסיבה המרכזית שחוקרים מתעניינים בתכשירי פפטיד אפיים כבר עשרות שנים. אינסולין, אוקסיטוצין, נוירופפטידים ופפטידים רגולטוריים קצרים כולם נחקרו במתן תוך-אפי. תת-קבוצה מהם — Semax, Selank, PT-141, ואחרים — עברה לקטלוגי ספקי מחקר משום שהמסלול האפי הוא באמת הדרך שבה המחקרים הבסיסיים מיננו אותם.

מאמר זה סוקר אילו פפטידים נדונים בדרך כלל בצורת ספריי אף, מה המחקר באמת מראה לגבי ספיגה תוך-אפית, אתגרי הפורמולציה, והתמונה הרגולטורית האוסטרלית לפפטידים הנמכרים או מיובאים כספריי אף.

Semax — הפפטיד האפי המקורי

Semax הוא הפטפפטיד סינתטי שמקורו בשבר של הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH). הוא פותח ברוסיה בשנות ה-1980 והוא הדוגמה האבטיפוסית לנוירופפטיד תוך-אפי. מחקר קליני רוסי השתמש ב-Semax בהקשר של תפקוד קוגניטיבי והתאוששות משבץ; הספרות הטרום-קלינית המערבית מתמקדת באינטראקציות שלו עם BDNF ומערכת המלנוקורטין.

Semax ראוי לציון כאחד הפפטידים הבודדים שבהם המסלול התוך-אפי היה נתיב המסירה שאומת במקור, לא פתרון עוקף. מחקרי פרמקוקינטיקה במכרסמים מראים חדירה מדידה ל-CNS דרך רירית הריח תוך דקות ממתן תוך-אפי.

חוקרים באוסטרליה המעוניינים לעבוד עם Semax רוכשים בדרך כלל את האבקה המיובשת בהקפאה ומשחזרים אותה לתמיסה על בסיס מלח שניתן לטעון לטפטפת או לאפליקטור אף בדרגת מחקר. איננו מוכרים מוצרי ספריי אף מוגמרים — אנו מוכרים את הפפטיד הגולמי לשימוש in-vitro ומעבדתי. ההבחנה חשובה מנקודת מבט של TGA ומכוסה בהמשך מאמר זה.

Selank — בן-דודו האנקסיוליטי של Semax

Selank הוא הפטפפטיד נוסף שפותח ברוסיה, הפעם שמקורו ב-tuftsin (שבר אימונומודולטורי של השרשרת הכבדה של IgG). פרופיל המחקר שלו הוא אנקסיוליטי ואימונומודולטורי ולא נואוטרופי — מחקרים מוקדמים הציבו אותו לצד בנזודיאזפינים כהשוואה במודלי חרדה בבעלי חיים, עם הממצא המרכזי שהוא ייצר השפעות דמויות-אנקסיוליטיות בלי הסדציה, פוטנציאל התלות או הפגיעה המוטורית הקשורים לתרופות GABAergic.

כמו Semax, הפרמקולוגיה הטרום-קלינית והקלינית של Selank פותחה סביב המסלול התוך-אפי. ריכוזי פלזמה ו-CSF לאחר Selank תוך-אפי במודלים בבעלי חיים מגיעים לשיא תוך דקות ומתפנים במהירות — מחצית החיים הקצרה היא חלק מהסיבה שהספרות המחקרית מיננה אותו בלוח יומי חוזר ולא כבולוס בודד.

Selank אינו טובין טיפולי רשום באוסטרליה. הוא מסופק כפפטיד מחקר בלבד, והלקוח אחראי לוודא שמקרה השימוש שלו עולה בקנה אחד עם הרישיון המוסדי או המעבדתי שלו.

PT-141 (bremelanotide) — אף מול הזרקה

ל-PT-141 היסטוריית מסירה מעניינת. הפיתוח הקליני המוקדם של bremelanotide בחן פורמולציית ספריי אף, אך התוכנית נתקלה בעליות לחץ דם שיוחסו בחלקן לריכוזי השיא הגבוהים שנראו במסלול האפי. המוצר שאושר בסופו של דבר (בארה״ב, תחת שם המותג Vyleesi) השתמש בהזרקה תת-עורית במינון נמוך יותר במקום זאת.

חלק מספקי אספקה מחקרית עדיין מפרטים PT-141 בצורת ספריי אף. הסיבה היא חלקית היסטורית (המחקרים המקוריים היו תוך-אפיים), חלקית מעשית (חלק מהחוקרים מעדיפים מינון אפי לנוחות מתן בהקשרי ניסוי עצמי), וחלקית משום שהזרקה תת-עורית אינה דבר שכל לקוח מוכן או מסוגל לעשות.

מנקודת מבט של השוואת מחקר, הספרות שפורסמה על PT-141 כוללת הן זרועות אפיות והן תת-עוריות — כך שחוקר הבוחר מסלול אחד על פני האחר יכול למצוא עבודה קודמת שתסייע בפרוטוקול שלו. אנו מספקים PT-141 כאבקה מיובשת בהקפאה; שחזור ופורמט המסירה הם החלטות שהלקוח מקבל במסגרת המחקר שלו.

ספריי אף Melanotan — מדוע איננו מפרטים אותו

נתח משמעותי מעניין החיפוש אחר פפטידים בספריי אף באוסטרליה הוא ספריי אף Melanotan II. איננו מספקים Melanotan II בשום פורמט, והסיבה פשוטה: זהו חומר אסור תחת TGA Schedule 10. העובדה שהוא נמכר לעיתים בינלאומית כספריי אף אינה משנה את מעמדו האוסטרלי. יש לנו מאמר נפרד על פפטידי שיזוף ומשפחת Melanotan המכסה את הרקע הרגולטורי בפירוט.

מה מחקר הספיגה באמת מראה

המסלול התוך-אפי מתואר לעיתים קרובות כאילו היה דרך אחת שמתאימה לכולם להכניס פפטידים למחזור המערכתי או למוח. הספרות הפרמקוקינטית מדויקת ומורכבת יותר.

• זמינות ביולוגית תלויה מאוד במולקולה. פפטידים קטנים (מתחת ל-~1 kDa) עם מטען וליפופיליות נוחים יכולים להשיג 10–50% ספיגה מערכתית במתן תוך-אפי. פפטידים גדולים יותר או קוטביים יותר עשויים לשבת באחוזים חד-ספרתיים.
• הפורמולציה חשובה יותר מהמסלול. תמיסות מלח פשוטות מתפנות במהירות דרך פעולה מוקוציליארית. משפרי חדירה, חומרים מוקואדהסיביים, ובופר pH יכולים לשנות את הספיגה בסדר גודל.
• הובלה אף-למוח אמיתית אך מוגבלת. מסלול הריח מייצג שבר קטן משטח רירית האף; רוב הספיגה התוך-אפית היא למעשה מערכתית דרך רירית הנשימה.
• הדירות היא בעיה ידועה. תנוחת ראש, התקן ספריי, גודל טיפה, ואנטומיה אישית כולם משפיעים על כמה מהמנה מגיע למשטח הספיגה לעומת זרימה במורד הגרון.

ההשלכה לחוקרים היא ש"תוך-אפי" אינו תנאי מסירה יחיד. פרוטוקול מחקר צריך לציין פורמולציה, התקן, נפח לספריי, וטכניקת מתן — ובסיס הראיות שפורסם לפפטיד נתון חזק רק כמו הפורמולציות ששימשו במחקרים המקוריים האלה.

שחזור לשימוש מחקרי תוך-אפי

פפטידים מיובשים בהקפאה אינם ספריי אף. שחזור פפטיד לשימוש תוך-אפי מעבדתי כולל בדרך כלל מדלל מסונן-סטרילי (בדרך כלל מים בקטריוסטטיים או מלח סטרילי ללוחות זמנים מחקריים קצרי-טווח), נפח ידוע להשגת ריכוז מוגדר, ואפליקטור בדרגת מחקר שיכול למסור נפח ספריי הדיר.

המדריך לשחזור שאנו מפרסמים לפורמטים מחקריים להזרקה מכסה גם את היסודות החלים על הכנה תוך-אפית — טכניקה סטרילית, בחירת מדלל, יציבות אחסון — אם כי חוקר העובד עם פרוטוקול אפי יצטרך גם לחשוב על תחול אפליקטור, כיול נפח מרוסס, וכמה זמן התמיסה המשוחזרת נשארת יציבה בתנאי האחסון שלו.

השוואת מסלולים — מתי אף הגיוני למחקר

עבור חלק מהפפטידים המסלול התוך-אפי הוא שיטת המחקר המבוססת (Semax, Selank). עבור אחרים הוא אחת מכמה אפשרויות שפורסמו (PT-141, oxytocin). עבור רבים אחרים אין לו תמיכה שפורסמה והוא יהיה בחירה ספקולטיבית בלי מחקרים בני-השוואה לעגן מינון או פרשנות.

שאלה שימושית לכל חוקר השוקל פרוטוקול תוך-אפי היא: איזה מסלול השתמשו בו המחקרים שייצרו את הספרות שעליה אני מסתמך? אם התשובה היא תוך-אפי, נתוני מנה-תגובה ופרמקוקינטיקה ניתנים להעברה. אם התשובה היא תת-עורי או תוך-ורידי, מעבר לפרוטוקול אפי משמעו הערכת זמינות ביולוגית ובעצם הרצת ניסוי שונה.

מסגור רגולטורי באוסטרליה

פפטידים המסופקים לשימוש מחקרי באוסטרליה אינם טובין טיפוליים רשומים. פפטיד מחקר הנמכר כאבקה מיובשת בהקפאה לשימוש in-vitro ומעבדתי יושב מחוץ למסגרת הטובין הטיפוליים. ברגע שמוצר משווק כספריי אף מוגמר לשימוש אנושי, או מסומן בהתוויות טיפוליות, הוא עובר לסמכות TGA.

ההבחנה הזו היא הסיבה שאיננו מוכרים ספריי אף מוכנים מראש. מכירת פפטיד מחקר מיובש בהקפאה היא פעילות שונה מהותית מייצור וסימון תרופה מוגמרת. לקוחות מחקר המעוניינים להשתמש במסירה תוך-אפית בפרוטוקולים שלהם יכולים לעשות זאת; אנו פשוט לא מספקים את צורת המינון המוגמרת. סקירת הרגולציה האוסטרלית על פפטידים הרחבה שלנו מכסה את ההבחנות Schedule 4 / Schedule 10 / אספקה מחקרית ביתר פירוט.

היכן Quantum Labs משתלבת

הקטלוג שלנו כולל פפטידי מחקר מיובשים בהקפאה המופיעים בספרות התוך-אפית — כולל PT-141 ואחרים שבהם הפרוטוקולים שפורסמו מכסים מסלולים מרובים. איננו מוכרים תרכובות Melanotan, ואיננו משווקים מוצרי ספריי אף מוגמרים. הקטלוג המלא נמצא בעמוד מדריך פפטידי מחקר אוסטרליה שלנו, וספריית החינוך הרחבה לתרכובות מאורגנת ביומן פפטידי המחקר .