Peptydy w sprayu donosowym w Australii: badania Semax, Selank i PT-141 | Quantum Labs

Dlaczego istnieje podanie donosowe peptydów

Peptydy są wyjątkowo trudne do podania inną drogą niż wstrzyknięcie. Kwas żołądkowy i proteazy jelitowe niszczą większość z nich. Bariery skórne blokują duże polarne cząsteczki. Jama nosowa natomiast oferuje cienką, unaczynioną błonę śluzową leżącą blisko krążenia ogólnoustrojowego — a dla niektórych cząsteczek także bezpośrednią anatomiczną drogę do ośrodkowego układu nerwowego przez włókna nerwu węchowego i trójdzielnego.

Ta droga z nosa do mózgu to główny powód, dla którego badacze od dekad interesują się donosowymi formulacjami peptydów. Insulinę, oksytocynę, neuropeptydy i krótkie peptydy regulatorowe badano donosowo. Część z nich — Semax, Selank, PT-141 i inne — trafiła do katalogów dostawców badawczych, ponieważ droga donosowa jest faktycznie tym, jak dawkowały je leżące u podstaw badania.

Ten artykuł przeprowadza przez peptydy najczęściej omawiane w formie sprayu donosowego, co badania faktycznie pokazują o wchłanianiu donosowym, wyzwania formulacyjne oraz australijski obraz regulacyjny peptydów sprzedawanych lub importowanych jako spraye donosowe.

Semax — oryginalny peptyd donosowy

Semax to syntetyczny heptapeptyd pochodzący z fragmentu hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Opracowano go w Rosji w latach 80. i jest prototypowym przykładem neuropeptydu donosowego. Rosyjskie badania kliniczne stosowały Semax w kontekście funkcji poznawczych i regeneracji po udarze; zachodnia literatura przedkliniczna skupia się na jego interakcjach z BDNF i układem melanokortynowym.

Semax wyróżnia się tym, że jest jednym z nielicznych peptydów, u których droga donosowa była pierwotnie zwalidowaną ścieżką podania, a nie obejściem. Badania farmakokinetyczne na gryzoniach wykazują mierzalną penetrację OUN przez błonę śluzową węchową w ciągu minut od podania donosowego.

Badacze w Australii, którzy chcą pracować z Semax, zazwyczaj kupują liofilizowany proszek i rekonstytuują go do roztworu na bazie soli fizjologicznej, który można załadować do zakraplacza lub aplikatora donosowego klasy badawczej. Nie sprzedajemy gotowych produktów w sprayu donosowym — sprzedajemy surowy peptyd do użytku in vitro i laboratoryjnego. To rozróżnienie ma znaczenie z perspektywy TGA i jest omówione dalej w tym artykule.

Selank — anksjolityczny kuzyn Semax

Selank to kolejny heptapeptyd opracowany w Rosji, tym razem pochodzący z tuftsyny (immunomodulującego fragmentu łańcucha ciężkiego IgG). Jego profil badawczy jest anksjolityczny i immunomodulacyjny, a nie nootropowy — wczesne badania zestawiały go z benzodiazepinami jako komparatorem w zwierzęcych modelach lęku, z głównym wnioskiem, że wywoływał efekty o charakterze anksjolitycznym bez sedacji, ryzyka uzależnienia ani zaburzeń motorycznych związanych z lekami GABAergicznymi.

Podobnie jak Semax, farmakologia przedkliniczna i kliniczna Selank została opracowana wokół drogi donosowej. Stężenia w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym po donosowym Selank w modelach zwierzęcych osiągają szczyt w ciągu minut i szybko zanikają — krótki okres półtrwania jest częścią powodu, dla którego literatura badawcza dawkowała go w powtarzanym schemacie dziennym, a nie jako pojedynczy bolus.

Selank nie jest zarejestrowanym produktem terapeutycznym w Australii. Dostarczany jest wyłącznie jako peptyd badawczy, a klient odpowiada za to, by jego zastosowanie było zgodne z licencją instytucjonalną lub laboratoryjną.

PT-141 (bremelanotide) — donosowo vs wstrzyknięcie

PT-141 ma ciekawą historię podania. Wczesny rozwój kliniczny bremelanotide badał formulację sprayu donosowego, ale program napotkał skoki ciśnienia tętniczego, które częściowo przypisywano wysokim stężeniom szczytowym obserwowanym przy drodze donosowej. Ostateczny zatwierdzony produkt (w USA, pod marką Vyleesi) zastosował zamiast tego wstrzyknięcie podskórne w niższej dawce.

Niektórzy dostawcy zaopatrzenia badawczego nadal oferują PT-141 w formie sprayu donosowego. Powód jest częściowo historyczny (oryginalne badania były donosowe), częściowo praktyczny (niektórzy badacze preferują dawkowanie donosowe ze względu na łatwość podania w kontekstach samodzielnego eksperymentowania), a częściowo to, że wstrzyknięcie podskórne nie jest czymś, co każdy klient chce lub może wykonać.

Z punktu widzenia porównań badawczych opublikowana literatura o PT-141 obejmuje zarówno ramiona donosowe, jak i podskórne — więc badacz, który wybiera jedną drogę zamiast drugiej, może znaleźć wcześniejsze prace, by oprzeć na nich protokół. Dostarczamy PT-141 jako liofilizowany proszek; rekonstytucja i format podania to decyzje, które klient podejmuje w ramach własnych ram badawczych.

Spray donosowy Melanotan — dlaczego go nie wymieniamy

Znaczna część zainteresowania wyszukiwaniem peptydów w sprayu donosowym w Australii dotyczy sprayu donosowego Melanotan II. Nie dostarczamy Melanotan II w żadnym formacie, a powód jest prosty: jest to substancja zabroniona na mocy TGA Schedule 10. Fakt, że bywa sprzedawany międzynarodowo jako spray donosowy, nie zmienia jego statusu australijskiego. Mamy osobny artykuł o peptydach opalających i rodzinie Melanotan , który szczegółowo omawia tło regulacyjne.

Co faktycznie pokazują badania nad wchłanianiem

Drogę donosową często opisuje się tak, jakby była uniwersalnym sposobem wprowadzenia peptydów do krążenia ogólnoustrojowego lub mózgu. Literatura farmakokinetyczna jest bardziej zniuansowana.

• Biodostępność jest silnie zależna od cząsteczki. Małe peptydy (poniżej ~1 kDa) o korzystnym ładunku i lipofilowości mogą osiągnąć 10–50% wchłaniania ogólnoustrojowego drogą donosową. Większe lub bardziej polarne peptydy mogą mieścić się w zakresie jednocyfrowych procentów.
• Formulacja ma większe znaczenie niż droga podania. Zwykłe roztwory soli fizjologicznej szybko ulegają usunięciu przez klirens śluzówkowo-rzęskowy. Promotory przenikania, substancje mucoadhezyjne i buforowanie pH mogą przesunąć wchłanianie o rząd wielkości.
• Transport z nosa do mózgu jest rzeczywisty, ale ograniczony. Szlak węchowy stanowi niewielki ułamek powierzchni błony śluzowej nosa; większość wchłaniania donosowego jest w rzeczywistości ogólnoustrojowa przez błonę śluzową oddechową.
• Powtarzalność to znany problem. Pozycja głowy, urządzenie sprayu, wielkość kropel i anatomia indywidualna — wszystko to wpływa na to, jaka część dawki dociera do powierzchni wchłaniającej, a jaka spływa do gardła.

Implikacja dla badaczy: „donosowe” nie jest jednym warunkiem podania. Protokół badawczy musi określić formulację, urządzenie, objętość na rozpylenie i technikę podania — a opublikowana baza dowodów dla danego peptydu jest tylko tak mocna, jak formulacje użyte w tych oryginalnych badaniach.

Rekonstytucja do donosowego użytku badawczego

Liofilizowane peptydy nie są sprayami donosowymi. Rekonstytucja peptydu do laboratoryjnego użytku donosowego zazwyczaj obejmuje jałowo filtrowany rozcieńczalnik (powszechnie woda bakteriostatyczna lub jałowa sól fizjologiczna przy krótkich horyzontach badawczych), znaną objętość do osiągnięcia zdefiniowanego stężenia oraz aplikator klasy badawczej zdolny dostarczyć powtarzalną objętość rozpylenia.

Przewodnik po rekonstytucji publikowany przez nas dla wstrzykiwanych formatów badawczych obejmuje też podstawy stosujące się do przygotowania donosowego — technikę jałową, dobór rozcieńczalnika, stabilność przechowywania — choć badacz pracujący z protokołem donosowym musi dodatkowo uwzględnić priming aplikatora, kalibrację objętości rozpylenia oraz to, jak długo rekonstytuowany roztwór pozostaje stabilny w warunkach przechowywania.

Porównanie dróg — kiedy donosowa ma sens w badaniach

Dla niektórych peptydów droga donosowa jest ustaloną metodą badawczą (Semax, Selank). Dla innych jest jedną z kilku opublikowanych opcji (PT-141, oksytocyna). Dla wielu pozostałych nie ma opublikowanego wsparcia i byłby to wybór spekulatywny, bez porównywalnych badań, na których oprzeć dawkowanie lub interpretację.

Przydatne pytanie dla każdego badacza rozważającego protokół donosowy: której drogi faktycznie używały badania, które wygenerowały literaturę, na której się opieram? Jeśli odpowiedź brzmi donosowa, dane dawka–odpowiedź i farmakokinetyczne się przekładają. Jeśli odpowiedź brzmi podskórna lub dożylna, przejście na protokół donosowy oznacza szacowanie biodostępności i de facto prowadzenie innego eksperymentu.

Ramy regulacyjne w Australii

Peptydy dostarczane do użytku badawczego w Australii nie są zarejestrowanymi produktami terapeutycznymi. Peptyd badawczy sprzedawany jako liofilizowany proszek do użytku in vitro i laboratoryjnego pozostaje poza ramami produktów terapeutycznych. W momencie, gdy produkt jest wprowadzany na rynek jako gotowy spray donosowy do użytku u ludzi lub etykietowany wskazaniami terapeutycznymi, wchodzi w jurysdykcję TGA.

To rozróżnienie jest powodem, dla którego nie sprzedajemy gotowych sprayów donosowych. Sprzedaż liofilizowanego peptydu badawczego to istotnie inna działalność niż wytwarzanie i etykietowanie gotowego leku. Klienci badawczy, którzy chcą stosować podanie donosowe we własnych protokołach, mogą to robić; my po prostu nie dostarczamy gotowej postaci dawkowania. Nasz szerszy przegląd australijskiej regulacji peptydów omawia rozróżnienia Schedule 4 / Schedule 10 / dostawy badawczej bardziej szczegółowo.

Gdzie mieści się Quantum Labs

Nasz katalog obejmuje liofilizowane peptydy badawcze, które pojawiają się w literaturze donosowej — w tym PT-141 i inne, gdzie opublikowane protokoły obejmują wiele dróg. Nie sprzedajemy związków Melanotan i nie wprowadzamy na rynek gotowych produktów w sprayu donosowym. Pełny katalog jest na stronie australijskiego katalogu peptydów badawczych , a szersza biblioteka edukacyjna o związkach jest zorganizowana w dzienniku peptydów badawczych .