เปปไทด์สเปรย์จมูกออสเตรเลีย: งานวิจัย Semax, Selank และ PT-141 | Quantum Labs

เหตุใดการนำส่งทางจมูกจึงมีสำหรับเปปไทด์

เปปไทด์ขึ้นชื่อว่าส่งมอบยากนอกการฉีด กรดในกระเพาะและโปรตีเอสในลำไส้ทำลายส่วนใหญ่ กำแพงผิวหนังกั้นโมเลกุลมีขั้วขนาดใหญ่ โพรงจมูกในทางกลับกันมีเยื่อเมือกบางที่มีหลอดเลือดหนาแน่นใกล้ระบบไหลเวียนทั้งตัว — และสำหรับบางโมเลกุล มีเส้นทางกายวิภาคตรงเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางผ่านเส้นใยประสาทรับกลิ่นและไตรเจมินัล

เส้นทางจากจมูกสู่สมองนั้นคือเหตุผลหลักที่นักวิจัยสนใจสูตรเปปไทด์ทางจมูกมานานหลายทศวรรษ อินซูลิน ออกซิโทซิน นิวโรเปปไทด์ และเปปไทด์กำกับสั้นล้วนถูกศึกษาทางจมูก กลุ่มย่อย — Semax, Selank, PT-141 และอื่น — เข้าสู่แค็ตตาล็อกผู้จัดหางานวิจัย เพราะเส้นทางจมูกคือวิธีที่งานศึกษาต้นทางให้ขนาดยาจริง ๆ

บทความนี้พาดูว่าเปปไทด์ใดมักถูกพูดถึงในรูปสเปรย์จมูก งานวิจัยแสดงอะไรจริงเกี่ยวกับการดูดซึมทางจมูก ความท้าทายด้านสูตร และภาพกำกับของออสเตรเลียสำหรับเปปไทด์ที่ขายหรือนำเข้าเป็นสเปรย์จมูก

Semax — เปปไทด์ทางจมูกต้นแบบ

Semax คือเฮปตาเปปไทด์สังเคราะห์ที่ได้จากชิ้นส่วนของฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทรปิก (ACTH) พัฒนาในรัสเซียช่วงทศวรรษ 1980 และเป็นตัวอย่างต้นแบบของนิวโรเปปไทด์ทางจมูก งานวิจัยคลินิกของรัสเซียใช้ Semax ในบริบทการทำงานของการรู้คิดและการฟื้นจากโรคหลอดเลือดสมอง วรรณกรรมก่อนคลินิกฝั่งตะวันตกโฟกัสปฏิสัมพันธ์กับ BDNF และระบบเมลาโนคอร์ติน

Semax โดดเด่นตรงที่เป็นหนึ่งในเปปไทด์ไม่กี่ชนิดที่เส้นทางจมูกคือเส้นทางการนำส่งที่ถูกยืนยันดั้งเดิม ไม่ใช่ทางลัด งานเภสัชจลนศาสตร์ในสัตว์ฟันแทะแสดงการซึมเข้า CNS ที่วัดได้ผ่านเยื่อเมือกประสาทรับกลิ่นภายในไม่กี่นาทีหลังบริหารทางจมูก

นักวิจัยในออสเตรเลียที่ต้องการทำงานกับ Semax โดยทั่วไปซื้อผงไลโอฟิไลซ์แล้วละลายคืนเป็นสารละลายฐานน้ำเกลือที่บรรจุในดรอปเปอร์หรือหัวพ่นจมูกเกรดงานวิจัยได้ เราไม่ขายผลิตภัณฑ์สเปรย์จมูกสำเร็จรูป — เราขายเปปไทด์ดิบสำหรับใช้ในหลอดทดลองและห้องปฏิบัติการ ความแตกต่างนี้สำคัญจากมุม TGA และจะกล่าวในบทความนี้ต่อไป

Selank — ญาติฤทธิ์คลายความวิตกของ Semax

Selank คือเฮปตาเปปไทด์อีกชนิดที่พัฒนาในรัสเซีย คราวนี้ได้จาก tuftsin (ชิ้นส่วนปรับภูมิคุ้มกันของสายหนัก IgG) โปรไฟล์งานวิจัยเป็นฤทธิ์คลายความวิตกและปรับภูมิคุ้มกันมากกว่าโนโอทรอปิก — งานช่วงต้นวางเทียบกับเบนโซไดอะซีปีนในแบบจำลองความวิตกของสัตว์ โดยข้อค้นพบหลักคือให้ผลคล้ายคลายความวิตกโดยไม่มีอาการง่วง ความเสี่ยงต่อการพึ่งพา หรือการบกพร่องการเคลื่อนไหวที่สัมพันธ์กับยา GABAergic

เช่น Semax เภสัชวิทยาทั้งก่อนคลินิกและคลินิกของ Selank ถูกพัฒนาบนเส้นทางจมูก ความเข้มข้นในพลาสมาและ CSF หลัง Selank ทางจมูกในแบบจำลองสัตว์พุ่งภายในไม่กี่นาทีแล้วหายเร็ว — ครึ่งชีวิตสั้นเป็นส่วนหนึ่งที่วรรณกรรมวิจัยให้ขนาดซ้ำรายวันแทนโบลัสครั้งเดียว

Selank ไม่ใช่ยารักษาที่ขึ้นทะเบียนในออสเตรเลีย จัดหาเป็นเปปไทด์งานวิจัยเท่านั้น และลูกค้ามีหน้าที่ทำให้กรณีการใช้สอดคล้องกับใบอนุญาตสถาบันหรือห้องปฏิบัติการของตน

PT-141 (bremelanotide) — จมูกเทียบการฉีด

PT-141 มีประวัติการนำส่งที่น่าสนใจ การพัฒนากลินิกช่วงต้นของ bremelanotide สำรวจสูตรสเปรย์จมูก แต่โปรแกรมเจอประเด็นความดันโลหิตพุ่ง ซึ่งส่วนหนึ่งถูกโยงกับความเข้มข้นพีคสูงของเส้นทางจมูก ผลิตภัณฑ์ที่ได้รับอนุมัติในที่สุด (ในสหรัฐ ภายใต้ชื่อการค้า Vyleesi) ใช้การฉีดใต้ผิวหนังที่ขนาดต่ำกว่าแทน

ผู้จัดหางานวิจัยบางรายยังลงรายการ PT-141 ในรูปสเปรย์จมูก เหตุผลส่วนหนึ่งเป็นประวัติศาสตร์ (งานศึกษาต้นทางเป็นทางจมูก) ส่วนหนึ่งเป็นปฏิบัติ (นักวิจัยบางคนชอบการให้ทางจมูกเพราะสะดวกในบริบทการทดลองด้วยตนเอง) และส่วนหนึ่งเพราะการฉีดใต้ผิวหนังไม่ใช่สิ่งที่ลูกค้าทุกคนเต็มใจหรือทำได้

จากมุมเปรียบเทียบงานวิจัย วรรณกรรมที่ตีพิมพ์เกี่ยวกับ PT-141 มีทั้งแขนจมูกและใต้ผิวหนัง — ดังนั้นนักวิจัยที่เลือกเส้นทางหนึ่งเหนืออีกเส้นทางสามารถหาผลงานก่อนหน้ามาประกอบโปรโตคอล เราจัดหา PT-141 เป็นผงไลโอฟิไลซ์ การละลายคืนและรูปแบบการนำส่งเป็นการตัดสินใจของลูกค้าภายในกรอบงานวิจัยของตนเอง

สเปรย์จมูก Melanotan — เหตุใดเราไม่ลงรายการ

ส่วนสำคัญของความสนใจค้นหาเปปไทด์สเปรย์จมูกในออสเตรเลียคือสเปรย์จมูก Melanotan II เราไม่จัดหา Melanotan II ในรูปแบบใด และเหตุผลตรงไปตรงมา: เป็นสารต้องห้ามภายใต้ TGA Schedule 10 การที่บางครั้งถูกขายระหว่างประเทศเป็นสเปรย์จมูกไม่ได้เปลี่ยนสถานะในออสเตรเลีย เรามีบทความแยกเรื่อง เปปไทด์แทนนิ่งและตระกูล Melanotan ที่ครอบคลุมพื้นหลังกำกับอย่างละเอียด

สิ่งที่งานวิจัยการดูดซึมแสดงจริง ๆ

เส้นทางจมูกมักถูกบรรยายราวกับเป็นวิธีเดียวที่ใช้ได้กับทุกโมเลกุลเพื่อพาเปปไทด์เข้าสู่ระบบไหลเวียนหรือสมอง วรรณกรรมเภสัชจลนศาสตร์มีความละเอียดกว่านั้น

• การดูดซึมเข้าสู่ระบบขึ้นกับโมเลกุลสูง เปปไทด์เล็ก (ต่ำกว่า ~1 kDa) ที่มีประจุและไลโปฟิลิซิตี้เหมาะสมอาจได้การดูดซึมทั้งตัวทางจมูก 10–50% เปปไทด์ใหญ่หรือมีขั้วมากกว่าอาจอยู่ที่ร้อยละหลักหน่วย
• สูตรสำคัญกว่าเส้นทาง สารละลายน้ำเกลือธรรมดาถูกกวาดเร็วด้วยการกวาดเมือกซิเลีย สารเพิ่มการซึม สารยึดเมือก และการบัฟเฟอร์ pH สามารถเลื่อนการดูดซึมได้เป็นลำดับขนาด
• การขนส่งจากจมูกสู่สมองมีจริงแต่จำกัด เส้นทางประสาทรับกลิ่นเป็นเพียงเศษส่วนเล็กของพื้นผิวเยื่อเมือกจมูก การดูดซึมทางจมูกส่วนใหญ่จริง ๆ เป็นทั้งตัวผ่านเยื่อเมือกทางเดินหายใจ
• ความทำซ้ำได้เป็นประเด็นที่รู้กัน ท่าศีรษะ อุปกรณ์พ่น ขนาดหยด และกายวิภาครายบุคคลล้วนมีผลว่าขนาดยาเท่าใดถึงผิวดูดซึม เทียบกับไหลลงคอ

นัยสำหรับนักวิจัยคือ การบริหารทางจมูกไม่ใช่เงื่อนไขการนำส่งเดียว โปรโตคอลงานวิจัยต้องระบุสูตร อุปกรณ์ ปริมาตรต่อครั้งพ่น และเทคนิคการบริหาร — และฐานหลักฐานที่ตีพิมพ์สำหรับเปปไทด์หนึ่ง ๆ แข็งแรงได้เท่าสูตรที่ใช้ในงานศึกษาต้นทางเท่านั้น

การละลายคืนสำหรับใช้วิจัยทางจมูก

เปปไทด์ไลโอฟิไลซ์ไม่ใช่สเปรย์จมูก การละลายคืนเปปไทด์สำหรับใช้ทางจมูกในห้องปฏิบัติการโดยทั่วไปใช้ไดลูเอนต์ที่กรองปราศจากเชื้อ (มักเป็นน้ำแบคทีริโอสแตติกหรือน้ำเกลือปราศจากเชื้อสำหรับไทม์ไลน์งานวิจัยระยะสั้น) ปริมาตรที่รู้เพื่อให้ได้ความเข้มข้นกำหนด และหัวพ่นเกรดงานวิจัยที่ส่งปริมาตรพ่นซ้ำได้

คู่มือการละลายคืน ที่เราเผยแพร่สำหรับรูปแบบงานวิจัยแบบฉีดยังครอบคลุมพื้นฐานที่ใช้กับการเตรียมทางจมูกได้ — เทคนิคปราศจากเชื้อ การเลือกไดลูเอนต์ เสถียรภาพการเก็บ — แม้นักวิจัยที่ทำงานกับโปรโตคอลจมูกจะต้องคิดเรื่องการไพรม์หัวพ่น การเทียบปริมาตรที่พ่น และสารละลายที่ละลายคืนคงเสถียรนานเท่าใดภายใต้เงื่อนไขการเก็บของตนด้วย

เปรียบเทียบเส้นทาง — เมื่อใดทางจมูกสมเหตุสมผลสำหรับงานวิจัย

สำหรับบางเปปไทด์ เส้นทางจมูกคือวิธีวิจัยที่ยึดกัน (Semax, Selank) สำหรับบางชนิดเป็นหนึ่งในหลายทางเลือกที่ตีพิมพ์ (PT-141, ออกซิโทซิน) สำหรับอีกหลายชนิดไม่มีหลักฐานตีพิมพ์รองรับ และจะเป็นการเลือกคาดเดาโดยไม่มีงานศึกษาเทียบเคียงมาตรึงขนาดยาหรือการตีความ

คำถามที่เป็นประโยชน์สำหรับนักวิจัยที่พิจารณโปรโตคอลทางจมูกคือ: งานศึกษาที่สร้างวรรณกรรมที่ตนพึ่งใช้เส้นทางใดจริง ๆ หากคำตอบคือทางจมูก ข้อมูลขนาด-การตอบสนองและเภสัชจลนศาสตร์แปลได้ หากคำตอบคือใต้ผิวหนังหรือหลอดเลือดดำ การเปลี่ยนเป็นโปรโตคอลจมูกหมายถึงการประมาณการดูดซึมและเท่ากับรันการทดลองคนละชุด

กรอบกำกับในออสเตรเลีย

เปปไทด์ที่จัดหาสำหรับใช้วิจัยในออสเตรเลียไม่ใช่ยารักษาที่ขึ้นทะเบียน เปปไทด์งานวิจัยที่ขายเป็นผงไลโอฟิไลซ์สำหรับใช้ในหลอดทดลองและห้องปฏิบัติการอยู่นอกกรอบยารักษา ทันทีที่ผลิตภัณฑ์ถูกตลาดเป็นสเปรย์จมูกสำเร็จรูปสำหรับใช้ในมนุษย์ หรือติดฉลากข้อบ่งใช้ทางการรักษา มันข้ามเข้าเขตอำนาจ TGA

ความแตกต่างนั้นคือเหตุผลที่เราไม่ขายสเปรย์จมูกสำเร็จรูป การขายเปปไทด์งานวิจัยไลโอฟิไลซ์เป็นกิจกรรมที่ต่างอย่างมีสาระจากการผลิตและติดฉลากยาสำเร็จรูป ลูกค้างานวิจัยที่ต้องการใช้การนำส่งทางจมูกในโปรโตคอลของตนทำได้ เราเพียงไม่จัดหารูปแบบขนาดสำเร็จรูป ภาพรวม คู่มือสถานะกฎหมายเปปไทด์ออสเตรเลีย ที่กว้างกว่าครอบคลุมความแตกต่าง Schedule 4 / Schedule 10 / การจัดหางานวิจัยอย่างละเอียดกว่า

Quantum Labs อยู่ตรงไหน

แค็ตตาล็อกของเรารวมเปปไทด์งานวิจัยไลโอฟิไลซ์ที่ปรากฏในวรรณกรรมทางจมูก — รวม PT-141 และอื่นที่โปรโตคอลที่ตีพิมพ์ครอบคลุมหลายเส้นทาง เราไม่ขายสารประกอบ Melanotan และเราไม่ตลาดผลิตภัณฑ์สเปรย์จมูกสำเร็จรูป แค็ตตาล็อกเต็มอยู่บนหน้า ฮับเปปไทด์งานวิจัยออสเตรเลีย และคลังความรู้สารประกอบที่กว้างกว่าจัดใน วารสารเปปไทด์งานวิจัย